以后能有疫苗防住所有新冠病毒变种吗？｜TECH TUESDAY
“眼下，所有人和他们的母亲都在研究新冠病毒。”
文丨贺乾明
编辑丨黄俊杰
倘若想找到一个最直接的方式来体现新冠病毒突变的速度有多快，看它用掉了多少名字或许是个好选择。
2021 年 5 月底，新冠病毒快速变异，伤害更大的德尔塔（Delta）毒株肆虐全球。世界卫生组织宣布以 24 个希腊字母给新出现的变异毒株命名。以替代 B.1.617（Delta）、B.1.1.529（Omicron）等大众难以记忆的专业名词。
不到一年，除了各种变异株用掉的和跳过的，字母表中只剩下 8 个名字。世界卫生组织也已开始研究将来如何命名，可能是星座。
而且用掉 14 个字母，不等于只有 14 个变种。重新命名还是表现出大流行可能的突变才有的待遇。实际上，每一种新名称下的毒株几乎不停地寻找变化的机会。仅以 2021 年 11 月在南非发现的奥密克戎毒株为例，不到半年，它就有了 5 个不同的进化分支或重组变体。其中的 BA.2 亚型，正是近两个月来在上海市和吉林省肆虐的元凶。
奥密克戎 BA.2 潜伏期更长、传染性更强，已经不再是最早在南非发现的那个奥密克戎原株，甚至可以感染此前体内有新冠病毒抗体的人。
在新变种面前，现有疫苗保护人免受感染的效力大幅下降，更多是感染后减少出现重症或死亡的可能。
根据香港大学等高校团队去年 12 月发表在《Nature Medicine》上的一篇论文，如果只接种两剂灭活疫苗，参与实验的 30 个人中，没有一个人体内的抗体足以预防感染奥密克戎毒株。如果换成两针 mRNA 疫苗，只有 6% 的防御可能——基本不能防范感染。即便接种第三针接种 mRNA 疫苗，3-5 周后，防感染的概率提升到 28%。
显而易见的解决办法是，造一种疫苗，防住新冠病毒的所有可能变种，将人类从新冠病毒的反复揉捏中解救出来。已经有不少科学家投身其中。全球多个地区的团队都有新的进展发布。
最新的一个是学术突破是今年 4 月初，学术期刊《细胞》发表了北京大学生命科学学院魏文胜教授团队论文。在这篇论文中，他们提出用环状 RNA 研发新冠疫苗的方法，并发现了一种可能对现在多个新冠病毒变种几乎都有效果的疫苗。
与实验室的进展不同，新疫苗没有被应用到现实中，远不及最初的研发速度。从 2020 年 3 月美国爆发新冠病毒疫情，到年底辉瑞等公司的 mRNA 疫苗投放市场，只隔了九个月，远远快过当时最乐观的预期。以至有当地媒体嘲讽说平时被骂最多的大药企是疫情期间唯一表现正常的公共医疗系统。
现在，全球最流行的病毒从原始毒株变成德尔塔，再到奥密克戎、又变成 BA.2，而全球可以打的疫苗还是针对最初的那些。甚至 2020 年年底出现的德尔塔也没有等到专用疫苗——它感染了上亿人，并在一年时间后被新病毒变种取代。
一种疫苗预防多种新冠变异株，有可能吗？
要想讨论这个问题，首先需要了解疫苗的原理。
疫苗的目的，是让人体细胞提前认识一种会对它造成伤害的病毒，并学会杀死它，形成免疫记忆。等到病毒感染人类时，能发挥作用，快速消灭病毒。
此前大多时间，人们用弱化的灭活的病毒作为疫苗——以 β-丙内酯、甲醛等物质杀死病毒，再将这些没有活性的病毒注射进人体。灭活疫苗基本不会对人体造成过多伤害，但足够诱导出免疫记忆。狂犬病疫苗、水痘疫苗，以及科兴生物研发的新冠疫苗，都是用这些方法制成。
注射减活或灭活疫苗，只能预防单一病毒的感染，很难对不同病毒有效。就算是同一种病毒，如果出现突变较多的变异，也会削弱疫苗效果。奥密克戎就是因此能突破灭活新冠疫苗的保护。
而且用这种方式研发疫苗，只能在下一个新冠变种爆发后，才能做出对应的疫苗，无法提前防范新变种。
预防新变种的可能性在于新冠疫情爆发时首次应用的 mRNA 疫苗技术。
它不用把病毒作为疫苗，而是制造 mRNA（信使核糖核酸，人体内用于传递生成蛋白质信息的物质）指导人体细胞生成无害、但足以引发免疫反应的新冠病毒上的刺突蛋白。刺突蛋白在新冠病毒外部，是新冠疫苗发挥作用的靶点。
辉瑞、BioNTech、Moderna 等公司，在新冠病毒爆发后不到一年，就研制出了具有保护效力最高达 95% 的 mRNA 疫苗。
总结来说，有 mRNA 技术，设计疫苗不是太大问题，关键在于让人体细胞尽可能多地识别出病毒，并能够杀死它们。
目前有两种主流的思路。
图：红色物质是新冠病毒上的刺突蛋白。
一种是想办法在单个疫苗中集成多种病毒的特征——只要新变种碰上其中一种刺突蛋白，疫苗就能发挥效果，启动人体免疫系统。
北卡罗来纳大学教堂山分校的团队用 mRNA 技术指导细胞生成了一种混合的刺突蛋白，由 SARS 病毒、新冠病毒原始毒株和一种来自蝙蝠的冠状病毒刺突蛋白组成，各占 1/3，在小鼠实验中证明可以抵抗 SARS、新冠以及另一种不在内的冠状病毒感染。
另一种则是在不同变种里找到共性，教会人体细胞认识同类的病毒。华盛顿大学和哈佛医学院的研究人员发现，不同病毒的刺突蛋白根部差异较小，可能作为通用疫苗的靶点。
在 mRNA 疫苗技术之外，还有一些团队尝试其他的方法设计通用疫苗。比如美国沃尔特·里德陆军研究所（WRAIR）的科学家，正在使用名为 “铁蛋白 (Ferritin)” 的纳米粒子作为病毒载体，集成 8 种冠状病毒（包括新冠）的刺突蛋白，在猴子的攻毒实验中，展示出抵抗多种新冠病毒变种以及其他冠状病毒的感染的可能性。
华盛顿大学医学院的教授黛博拉·富勒（Deborah Fuller）称，这种方法的逻辑是，让人体免疫细胞认识尽可能多的冠状病毒刺突蛋白，覆盖更多刺突蛋白突变的可能性，从而对更多冠状病毒有效。
还有碰巧发现通用预防效果的。“基于德尔塔毒株研发的疫苗对现在多个新冠病毒变种都有效果，不是我们设计出来的，是我们碰上的。” 魏文胜告诉《晚点 LatePost》，如何设计通用疫苗，还没有固定的套路。
2020 年 4 月，新冠病毒疫情爆发，魏文胜实验室内部讨论以环状 RNA 做一个疫苗，当时常见的两类新冠病毒疫苗都还在研发中。
不同于线性的 mRNA，环状 RNA（CircRNA）是一个环形。这意味着环状 RNA 比 mRNA 更稳定，理论上它做出来的疫苗不需要零下 70 度冷冻，但它容纳的刺突蛋白信息相对有限。
环状 RNA 是个新技术，需要克服很多困难，不像海外公司已经申请了很多专利的 mRNA 技术那么成熟。研发期间，各种变种已经出现。所以魏文胜团队陆续加入了其它毒株的特征，期间他发现基于德尔塔毒株研发的疫苗，在实验中对多种毒株都有一定效果。
“德尔塔疫苗因为基因序列、蛋白质结构，能够上下兼顾，才对多种变异株有效果，” 魏文胜推断。
理论可行，但困难在于下一个变种是未知的
很遗憾的是，虽然学术论文中记录了许多科学团队都在研究终极疫苗有所突破，要么是发现了新的疫苗靶点，要么是是找到了一个新方法，在动物实验中有效果。但几乎所有的成果都现在只能停留在期刊中，无法真正变成有效预防 “未来变种” 的疫苗。
“大家的思路跟想法可能都会有差异，但是你只能去做尝试，到目前为止都是不成功的。” 魏文胜说。
阻力在于，新冠病毒还在大范围传播，突变的风险极大，尤其是作为疫苗靶点的刺突蛋白，是病毒身上容易发生突变的地方，人类很难计算穷尽可能性。
根据重庆医科大学病毒性肝炎研究所胡鹏等人对 GenBank 和全球共享禽流感数据倡议组织数据库新冠病毒序列的分析，新冠病毒刺突蛋白的基因长度有 3822 bp（碱基对），这意味着，刺突蛋白上发生突变的可能性大概是 4 的 3822 次方——如果用 Mac 电脑自带的计算器算，它会提示结果大到 “不是数字”。
而且新冠病毒不用发生特别大的突变，就能让原有疫苗失效。比如奥密克戎毒株，刺突蛋白上只发生了 30 多处基因突变，就能骗过疫苗，感染体内已有新冠抗体的人。
所以尽管有些实验中的疫苗有希望同时应对多个已知变种，但未来的新变种依然有可能绕开新疫苗。
对于这样显而易见的挑战，目前多地的研究团队，都还没有一个可行的解决办法。
研发困难，而大药企也没有经济动力研发终极疫苗
如果一个药物或疫苗希望渺茫，很难会有药企愿意投入资源，尽管他们拥有比科研机构更好的实验室、人才和资源。
现代医药企业诞生的数百年间，有不少这样的例子。比如第一种癌症靶向药，最早是基因泰克的科学家发现的，但由于覆盖的患者群体较少，无法收回成本，基因泰克一度撤回癌症研究项目上的大部分经费，集中精力开发简单、能赢利的药物。
研发能预防多种病毒的疫苗上，已让许多医药公司碰壁。2009 年~2010 年，H1N1 流感在美国夺走上万人生命后，许多研究机构和药企加大了投入，研究一次终结所有流感（也是一种冠状病毒）的疫苗。十多年过去，仍然没有进展。
西雅图的传染病研究所负责人科里·卡斯珀（Corey Casper）认为，即便新冠病毒疫情已经是全球危机，但在研发疫苗时，大药企同样也会算经济账。
根据 Our World in Data 汇总的数据，现在全球已经接种了 113.9 亿剂新冠疫苗。根据中国医保局数据，中国接种的 32 亿剂次疫苗，成本是 1200 多亿元。
这个数字还会更大。除了严格的隔离，现在最有效预防新冠的方式，就是注射药力每隔半年就会消失的、根据原始毒株研发的疫苗。美国、澳大利亚和欧洲的一些国家，已经开始号召高危人群（超 55 岁）接种第四针疫苗。
如果全世界 80 亿人中的 70% 都按照这种节奏接种疫苗，半年接种一次，每年会消耗 112 亿剂疫苗。而当年消灭困扰了人类 3000 年天花，人类一共只接种了 5 亿剂疫苗。新冠病毒疫苗的市场规模已经达到数百亿美元，其中辉瑞一家公司 2021 年的疫苗收入就达到 370 亿美元（约合 2350 亿元人民币）。
没有证据显示大型药企在消极研发新疫苗，多家疫苗生产商也已经否认了类似论调。但继续卖今天的疫苗确实会比一次性解决所有变种的新疫苗更赚钱。
虽然艰难，但现在可能已经是终极疫苗最好的研究时机
与新冠疫情的对抗，让许多人和国家感到疲惫和无力。这给世界各国的防控措施选择造成巨大压力，到底是与病毒共存 “防死亡” 还是坚决清零 “防感染”，引发了巨大争论。
从病毒突变的可能性考虑，在疫情爆发初期，通过严格的封控格隔离措施防感染，是最优的选择。这个办法在人类历史上多次使用。中国 2003 年面对 SARS 那样或者 2020 年初遏制新冠病毒疫情是类似思路。美国小布什政府 2005 年起草并拨款 71 亿美元筹备的国家防疫计划（National Strategy for Pandemic Influenza）也是同样的思路。
但现实的一面是，新冠病毒正在全球范围内流行，如果只有部分区域做到极致，只能最大程度保证当地不会出现大面积感染，但其他地方病毒依然流行，突变不断。而全球贸易依然需要物资和人员的流动。而只针对重症治疗，不管感染也有显而易见的问题——病毒并不是越变异，致死性一定变越弱。
终极疫苗是最理想的消灭新冠的办法。尽管现在看上去希望渺茫，但却是不可能放弃的选择，赶上最好的时机。
《自然》杂志年初的一篇文章引述一位免疫学家的话说，“眼下，所有人和他们的母亲都在研究新冠病毒。” 对于科学家来说，没有比现在更好的机会接触大量新冠病毒了。新冠病毒在全球各区域流行，能获取更多的信息，不断加深对新冠的了解。
也有机构愿意资助他们的研究。中美以及欧洲多国政府，以及民间组织都在投资研究。多个高校的研究项目已经拿到了上千万美元的研发经费。
这次新冠疫情中投入使用的 mRNA 疫苗，是 60 多年研究的积累。新冠病毒疫情造成的巨大损失和威胁，将前所未有地加速生物医疗的研究。
「 TECH TUESDAY 」系列
“我的公司有 1000 人失去了工作。我自己的净值每天减少 100 万美元——每天 100 万，连续 18 个月。我的自我价值也基本蒸发。”
2002 年纳斯达克泡沫破灭，互联网媒体企业家克里斯·安德森（Chris Anderson）两年走完膨胀到梦碎的精神过山车。
所在地区可能不同、损失规模可能不同，但每当一个高增长时代结束，财富与自我认同往往都是人们最先受挫的两样东西。
不过痛苦往往会带来一些出人意料的改变。20 年前，安德森退出自己经营 15 年的公司，重拾阅读，意识到自己错过了一系列令人激动的革命，“宇宙学、心理学、人类学……一切都变了”。这番经历促使他转行慈善，接手一个当时只有一个小圈子熟悉的会议，叫“TED”。
历史不断重复，每当射向那条绝对上升通道的聚光灯被关闭，在更大的世界所发生的改变会得到更多关注。
这也是《晚点 LatePost》启动 TECH TUESDAY 这个栏目的预期。我们希望在《晚点》日常关注的商业世界外，定期报道新的科技进展与研究。
这些可能关于一项研究的进展，可能是一个挺酷但也不知道有什么用的新技术，也可能是对一些杰出技术、乃至一个时代的致敬。
这个栏目将从科学与技术的角度出发，记录这个世界的多样变化。在这个旅途中，希望读者能和我们一起，对这个世界增加一分理解。
这不是一个“实用”的栏目，无关“风口”“赛道”或者“趋势”。但这也不那么重要。毕竟，如果我们能回到 1991 年年末，问正在电视跟前看着苏联解体的人们，这一年最重要的新闻是什么，大概没几个人会说那是在 8 月——第一个网站上线，互联网向公众开放。
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